A UERN foi criada em 28 de setembro de 1968, pela Lei Municipal nº 20/68. Nasceu com o nome de Universidade Regional do Rio Grande do Norte – URRN, vinculada à Fundação Universidade Regional do Rio Grande do Norte – FURRN. Na história de sua criação aparecem duas outras instituições, mostrando que a ideia de uma universidade em Mossoró tem origem mais remota. A primeira é a Faculdade de Ciências Econômicas de Mossoró, criada em 1943 pela Sociedade União Caixeiral, que já mantinha uma escola técnica de comércio, mas passando a funcionar, de fato, apenas em 1960. A segunda é a FUNCITEC – Fundação para o Desenvolvimento da Ciência e da Técnica -, fundada em 1963. Com a FUNCITEC, acelerou-se a oferta do ensino superior na cidade. Sob sua coordenação, são criadas a Faculdade de Serviço Social de Mossoró, em 1965, e o Instituto de Filosofia, Ciências e Letras de Mossoró, no mesmo ano, com os cursos de Pedagogia, Letras, História e Ciências Sociais, e, em 1968, a Escola Superior de Enfermagem de Mossoró.
Em 1968, a FUNCITEC é transformada em universidade, agregando as quatro faculdades existentes. Seu primeiro reitor foi o professor João Batista Cascudo Rodrigues, um dos militantes mais destacados da causa da educação em Mossoró, estreitamente ligado à luta pela criação da FUNCITEC e de todas as faculdades por ela mantidas. O reitor, como hoje, acumulava também a função de presidente da Fundação mantenedora. De 1973 a 1983, porém, em virtude de questões ligadas à política local, a Fundação passou a ter um presidente próprio. Nestes 10 anos, a Fundação teve três presidentes. A partir de 1983, os reitores voltaram a acumular a função de presidente.
Momento da assinatura, pelo então Governador do Estado, Radir Pereira, da Lei Estadual nº 5.546, que estadualiza a UERN. Em 8 de janeiro de 1987.
Desde a criação, pelo menos duas fases compõem a história da UERN – a primeira diz respeito à sua instituição jurídica, a segunda, à verticalização de seus cursos. Três eventos marcam essa primeira fase: a criação, em 1968; a estadualização, em 1987; e o reconhecimento como universidade, em 1993, pelo MEC. Algumas características definem esses períodos: antes da estadualização, como universidade municipal, o ensino era pago e não havia um corpo docente profissionalizado; estadualizada, ele se tornou gratuito e pôde-se organizar uma carreira docente, com concursos e plano de carreira; antes do reconhecimento, o registro dos diplomas expedidos pela UERN era feito pela UFRN; reconhecida, ela ganhou autonomia didático-científica. De 1974 a 1980, a UERN promoveu uma primeira expansão, mais geográfica, com a criação de campi avançados, do que acadêmica. Nesse período, foram criados os campi avançados de Assu (1974), Pau dos Ferros (1977) e Patu (1980).
A segunda fase, bem recente, é marcada por uma nova expansão geográfica da UERN e também por uma significativa expansão acadêmica, com a criação de novos cursos de graduação e o início da pós-graduação stricto-sensu. Em 2 de setembro de 2002 é instalado o primeiro Núcleo Avançado de Educação Superior, em Macau, ao qual se seguem, até 2005, mais 10 dessas unidades. A partir de 2000, foram criados os cursos de Ciência da Religião, Comunicação Social, Turismo, Gestão Ambiental, Medicina e Odontologia. Em março de 2008, iniciam-se os mestrados acadêmicos em Física e em Ciência da Computação; e em junho, o de Letras, com funcionamento no Campus de Pau dos Ferros.
